5. 經顱磁刺激聯合腦電圖（TMS-EEG）同步的難點
1.電極易產生感應電流
常規(guī)電極一般為圓環(huán)形在 TMS 強磁場下因為電磁感應現象易在電極中產生感應電流，容易造成灼傷頭皮，另外因為磁場強度比較大，與電極連接的放大器也容易損壞腦電放大器。
圖 1 常規(guī)電極和 TMS 同步電極
解決方案：采用同步 TMS 采集的專用電極
1.TMS 兼容的電極具有輕薄特點，厚度小于4毫米，不會因為電極高度過高影響 TMS 刺激效果。
2.電極采用特殊的設計，使得在強磁場下不會產生感應電流導致放大器飽和情況；該解決方案允許經顱磁刺激線圈放置非常接近頭皮和抒發(fā)與低強度刺激誘發(fā)反應。
2.EEG 偽影
TMS 刺激帶來的 EEG 偽影，造成 EEG 信息的缺失，如果要分析刺激中的狀態(tài)就沒辦法進行分析。BrainProducts 同步配套的分析軟件 Analyzer 分析軟件強大，利用軟件可糾正因為 TMS 同步采集造成的偽影。
圖 2 修正前后圖形對比
6. 經顱磁刺激聯合腦電圖（TMS-EEG）結合方案
TMS 與 EEG 結合使用可以在進行 TMS 刺激時采集受試者的 EEG 信號，研究 TMS 對大腦的影響。這一直是學者希望進行的研究課題，但是過去由于技術的限制，如 TMS 強大磁場對 EEG 信號的干擾，偽差去除的濾波技術等，很久以 來無法實現?，F在德國 BP 公司與英智科技公司聯合，研制出了 TMS 與 EEG 結合的方案。
圖 3 EEG&TMS 結合使用
為什么結合 EEG & rTMS ?
- EEG 和 TMS 結合可提供更有意義的應用：
- 大腦皮層連接評估：EEG 可以記錄到 TMS 刺激在大腦皮層的誘發(fā)電位，以評估皮層的反應和連接；
- 交互：研究在一個認知任務中 TMS 在何處，什么時候以及如何影響功能網絡；
- 定位：影響大腦活動以了解皮層節(jié)律與知覺，認知或運動過程之間的關系；
- TMS 的高能量特性和 EEG 的高分辨率特性 -> 技術挑戰(zhàn)
技術挑戰(zhàn)與解決方法
將 TMS 與 EEG 結合進行研究是一個技術上的挑戰(zhàn)，因為 :
- ⑴. TMS 線圈在進行刺激時誘發(fā)出很強的電磁場，會長時間使放大器處于飽和狀態(tài)，而影響 EEG 信號的采集；
- ⑵. TMS 脈沖對 EEG 信號將持續(xù)數百毫秒；
- ⑶. 在 EEG 導連線上 誘導出市電噪聲（50 或 60Hz）；
- ⑷. 刺激結束后的 TMS 線圈充電會對 EEG 造成干擾。
放大器飽和
TMS 刺激時的強大磁場可長時間的使 EEG 放大器處于飽和狀態(tài)，無法進行腦電信號的采集，直到最近幾年避免這種現象的唯一方式是屏蔽放大器。例如屏蔽 Bp 公司的 BrainAmps 放大器，如果 TTL 脈沖的正向波輸入到 pin23，pin24 接地（pin1），則在脈沖持續(xù)時間內，放大器的輸入為零，從而造成在此時間按 內的 EEG 信號的損失，如圖所示：
圖 4 屏蔽下的放大器信號及其造成的 EEG 信號的損失
解決方案：
BP 公司的放大器在 TMS 刺激的條件下進行 EEG 采集，無需任何屏蔽設備， 其獨有的 BrainAmp MR 放大器可以在任何強度的磁場條件下進行使用，其寬大的動態(tài)范圍可以在 TMS 強磁場存在的條件下持續(xù)記錄 EEG 信號，如圖所示：
圖 5 BP 公司的放大器可進行連續(xù)的 EEG 信號采集
TMS 誘導的偽差
TMS 刺激誘發(fā)的強大磁場導致電極和電極導連線中產生電流（渦流），該磁場衰減時間的長短與電極和頭皮之間的阻抗有很大的關系。如果阻抗值小于 5KOhm，偽差持續(xù)的時間為 5ms，阻抗值超過 5Kohm，偽差持續(xù)的時間將超過 20ms。
解決方案一：放大器
BP 公司的 BrainAmpDC 和 BrainAmp MR Plus 放大器的靈敏度和范圍可調， 以縮短偽差的持續(xù)時間，TMS 與 EEG 結合使用推薦設置：
- A/D 分辨率：0.1 或 0.5 uV（根據刺激強度設置）；
- 采樣率：5000Hz/Ch
- 硬件帶寬：DC 至 1000Hz
由于 TMS 脈沖包括高頻成分，采用低采樣率或較窄的濾波會增加偽差的持續(xù)時間。
解決方案二：輕薄的電極帽
BP 公司 TMS 專用電極帽，厚度只有 4mm，TMS 線圈可盡量的接近受試者頭顱，即使較低刺激強度亦可誘發(fā)受試者出現反應。
圖 7 BP 的 EasyCap
解決方法三：相位同步
通過 TTL 脈沖信號與 TMS 刺激器實現同步，以便信號采集后的偽差去除， 例如在 TMS 刺激時記錄 5Hz 的正弦波，可以在采集到的數據中清楚地顯示 TMS 脈沖偽差，如圖所示：
圖7 EEG 信號混合 TMS 同步偽差信號
圖8 偽差去除后的正弦信號
圖 9 偽差去除后的正弦信號（局部放大圖）
EEG 導線的干擾信號
TMS 線圈發(fā)出刺激的同時會在 EEG 導連線上誘導出市電的干擾信號（50 或 60Hz），影響 EEG 信號的瀏覽。采用陷波方式濾除干擾會產生更長時間的偽差信號。
圖 10 有市電干擾的 EEG
圖 11 通過陷波濾波后的 EEG
解決方案一： 英智科技研發(fā)生產的 MU 主機不會對 EEG 產生市電干擾。因為主機采用了全金屬的材料對內部部件進行屏蔽，而且內部的設計對噪聲進行了濾除。
圖 12 YINGCHI MU 系列主機
解決方式二： 按照特定的方式擺放電極帽上 EEG 導線的位置，可以在 TMS 刺激時記錄到干凈的EEG 信號。根據電磁感應定律，導連線與磁場方向平行時，導線中的感應電流最小。EasyCap 電極帽的電極線可 360 度旋轉，無論刺激部位在何處，導連線均可擺放在最佳的位置。
充電偽差
大部分商用 TMS 刺激器在充電時會對 EEG 數據造成干擾。D.Veniero 等人報道刺激強度的增加會延長充電偽差的影響時間。而該偽差的形狀與生理信號非常相似，會讓研究人員誤認為是 TEP。見下圖：
圖 14 Veniero et al. / Clinical Neurophysiology
解決方案：
MU 系列主機不會誘發(fā)產生充電偽差。因為在充電回路中的高頻噪聲波幅很低，而且在線圈的輸出端有一個額外的高頻率波器。
EEG 與 TMS 結合是非常有意義的，它為研究人類大腦功能提供了新的領域。 英智科技公司與 Brain Product 公司合作研究，解決了長久依賴 EEG 與 TMS 結合 存在的技術問題，為認知神經學家，臨床醫(yī)生提供了完美的解決方案。
7. 與 TMS 結合的 EEG 設備
放大器：BrainAmp DC 或 BrainAmp MR plus
電極帽：EasyCap TMS
同步：同步盒
1.BP 腦電與 TMS 結合
TMS-EEG 的聯合應用是一種研究神經電生理的新型技術手段，該技術利用 EEG 在時間分辨率上的優(yōu)勢，使得研究人員可以追蹤到 TMS 誘發(fā)的神經元電位瞬態(tài)變化。該技術可記錄到 TMS 誘發(fā)的皮質電位和從刺激部位向遠處擴散的電位， 便于觀察 TMS 刺激的短期與長期效果。但是如何保證磁刺激與腦電記錄完美同步，又保證腦電記錄不受干擾，這需要特殊的設備使得兩種技術可以完美結合。
圖 14 BP 腦電與 TMS 結合
同步采集盒
時鐘和 TMS 的時鐘同步起來，保持腦電和刺激儀的極性相同，保證刺激和腦電數據完全同步。
BrainAmp DC/MR PLUS 放大器
TMS 刺激引起能在放大器上產生長時間的高能電磁場，如果放大器沒有及時達 到飽和點，TMS 脈沖能引起持續(xù)數百毫秒的干擾。BrainAmp DC/MR PLUS 放大 器是特別適合于 EEG 和 rTMS 的聯合應用解決方案，放大器帶寬可以由軟件來控制操作范圍，所以 BrainAmp DC/ MR PLUS 能在高能電磁場里面工作。這種設計能保證放大器在磁刺激時候也能記錄神經生理數據，而不需停止記錄，從而保證沒有任何數據丟失。
Brain Products 電極帽
Easycap 電極帽專門為腦電和磁刺激聯合使用設計，電極夾直徑小于 4mm，能保證線圈盡量貼近頭皮，保證使用刺激能量最?。浑姌O能旋轉，可以在刺激前整理電極連線，保證刺激干擾最小
應用方向
① 經顱磁刺激（TMS）與腦電（EEG）采集系統結合進行 TMS 誘發(fā)電位分析是一種有效地揭示腦功能的方法。TMS 誘發(fā)電位分析目前使用的主要方法有： 直接波形分析、頻譜分析、全局平均場幅度方法（GMFA）、最小范數估計（MNE） 等。TMS 誘發(fā)電位的研究正處于蓬勃發(fā)展階段，現階段主要應用在分析 TMS 對 大腦的影響、探索大腦功能、研究神經連接以及分析神經類藥物的作用等方面。
② TMS 引起的局部大腦區(qū)域短暫、虛擬損傷可以給認知神經科學研究提供補 充手段，EEG 高時間分辨率可以讓 TMS-EEG 技術可以用來研究大腦功能聯通性、 注意的機制、大腦不同頻率的振蕩關系等問題。
③ 大腦皮層連接評估：EEG 可以記錄到 TMS 刺激在大腦皮層的誘發(fā)電位，以 評估皮層的反應和連接；
④ 交互：研究在一個認知任務中 TMS 在何處，什么時候以及如何影響功能網 絡；
⑤ 定位：影響大腦活動以了解皮層節(jié)律與知覺，認知或運動過程之間的關系；
⑥ TMS 的高能量特性和 EEG 的高分辨率特性 -> 技術挑戰(zhàn)
2.CGX 腦電與 TMS 結合
Yingchi 無線干電極腦電由于準備快速的優(yōu)勢，完美解決了傳統采用濕電極 在 TMS 刺激后需要浪費很多時間準備二次采集腦電信號的問題，為 TMS-EEG 聯合使用提供全面可靠的腦電數據
研究實例：
1）TMS-EEG 技術在抑郁癥治療中的應用
圖 15 A 重度抑郁癥患者接受 6 周 rTMS 治療后的改善者（左）和無改善者（右）在 1 周 rTMS 治療后測量的 theta cordance 改變量。B 表示改善者和無改善著的 t 檢驗差值的統計學顯著性。
rTMS 治療一周后的中央皮層的定量腦電圖 Theta cordance 改變量可以預測 重度抑郁癥患者接受 6 周 rTMS 治療的效果。1
2）TMS-EEG 技術在腦網絡連接研究中的應用
圖16
每種 rTMS 條件（即偽刺激，左 TPJ，左 AG，右 AG，左 IPS，右 IPS）下， TMS 刺激之前（1 分鐘，前 TMS）和之后（1 分鐘，后 TMS）的四種典型的的 靜息腦電圖微狀態(tài)的地形圖。使用 rTMS 抑制頂葉背側注意網絡（DAN）和默認 模式網絡（DMN）關鍵部位，可觀察到微狀態(tài) C 的明顯變化，而其他三種地形 圖則不受影響，提供了 TMS 刺激造成微狀態(tài)改變的因果證據。由于微狀態(tài) C 與 屬于扣帶回網絡（CON）的區(qū)域的活動有關，該結果在某種程度支持靜息狀態(tài) 下 CON 和 DAN 和和 DMN 網絡之間關聯的理論。表明 rTMS 對某一腦區(qū)的選擇 性抑制可以重組整個腦區(qū)的活動，揭示不同大腦網絡活動之間的因果關系。2
參考文獻：
1 Aimee M Hunter, et al. Change in Quantitative EEG Theta Cordance as a Potential Predictor of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation Clinical Outcome in Major Depressive Disorder[J]. Clin EEG Neurosci, 2018, 49(5):306-315. IF=1.842
2 Pierpaolo Croce, et al. Offline stimulation of human parietal cortex differently affects resting EEG microstates[J]. Sci Rep, 2018, 8(1):1287. IF=4.370
