經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合腦電圖（TMS-EEG）技術(shù)介紹（上）

1. 經(jīng)顱磁刺激和腦電圖產(chǎn)品技術(shù)簡介

以腦電圖為代表的電生理測量可以在毫秒級的時間量度上探測神經(jīng)活動，具有極高的時間分辨率。腦電圖與主動任務(wù)相結(jié)合的研究同樣發(fā)現(xiàn)一些原先判斷為無意識的患者在執(zhí)行特定任務(wù)時有主動反應(yīng)。研究者們開發(fā)了很多復(fù)雜的腦電分析算法，如雙譜指數(shù)、功率譜分析、神經(jīng)復(fù)雜度等等，但這些算法大多用于分析僅反應(yīng)背景神經(jīng)活動的靜息態(tài)腦電，背景活動與“刺激-響應(yīng)”過程相比缺少很多重要信息。

神經(jīng)影像和腦電可以繞開行為學(xué)評估的部分限制因素，不少評估指標(biāo)在組間水平上可區(qū)分意識狀態(tài)，但目前尚無法應(yīng)用于個體水平，而且很多評估同樣需要患者保留語言理解功能及主動參與配合。作為一種新技術(shù)，經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合多導(dǎo)聯(lián)腦電圖（TMS-EEG）克服了上述各種技術(shù)方法的缺點，無需患者主動參與配合，無需語言或動作輸出，也不受評估者的主觀影響，可應(yīng)用于床旁評估腦功能。 一些研究者認(rèn)為該技術(shù)可能在個體水平上得到精確的意識評估結(jié)果。

2. 經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合腦電圖（TMS-EEG）技術(shù) 

自 20 世紀(jì) 80 年代以來經(jīng)顱磁刺激（TMS）技術(shù)即開始廣泛應(yīng)用于神經(jīng)和心理學(xué)研究領(lǐng)域。這是一種無創(chuàng)的技術(shù)，通過線圈作用于頭皮產(chǎn)生強(qiáng)而短暫的磁脈沖刺激大腦皮層。磁場強(qiáng)度的快速變化誘導(dǎo)組織中產(chǎn)生感應(yīng)電流，導(dǎo)致局限區(qū)域皮層神經(jīng)元的去極化和激活。磁場強(qiáng)度隨距離線圈距離的增加迅速衰減，因此TMS作用的深度十分有限，局限于皮層表面，在刺激點位置可到達(dá)白質(zhì)，刺激的范圍也是有限的。按照刺激模式經(jīng)顱磁刺激可分為單脈沖、雙脈沖和重復(fù)經(jīng)顱磁刺激。最初，研究者對運(yùn)動皮層行單脈沖 TMS，通過肌電圖記錄到了外周肌肉肌電反應(yīng)。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）分為高頻（刺激頻率高于 1Hz）和低頻（刺激頻率低于1Hz）刺激。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可誘發(fā)皮層局部神經(jīng)元持久的激活 （高頻刺激）或抑制（低頻刺激），具有延遲效應(yīng)，可能有神經(jīng)重塑的功能，而 研究者通過觀察刺激后激發(fā)的行為或認(rèn)知功能改變來研究 rTMS 的效應(yīng)。近幾年來，隨著技術(shù)的進(jìn)步，發(fā)明了磁兼容的腦電電極和放大器，使得 TMS 刺激下同步記錄不受干擾的腦電成為可能，經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合腦電圖（TMS-EEG）技術(shù)因此誕生。運(yùn)用 TMS-EEG 技術(shù)，我們記錄到腦本身對磁刺激的反應(yīng)，與肌電或行為認(rèn)知觀察相比，因果關(guān)系更為明確更為直接。

3. 經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合腦電圖（TMS-EEG）技術(shù)應(yīng)用方向

TMS 在神經(jīng)科學(xué)研究和臨床治療方面有廣泛的應(yīng)用。比如 rTMS 可以活化或抑制特定區(qū)域；用于研究認(rèn)知，腦與行為的關(guān)系；治療功能性障礙疾?。ㄈ缫钟?，耳鳴，疼痛等）和大腦的代謝功能紊亂；用于訓(xùn)練周邊肌肉，也可以緩解肌肉的功能退化。在美國 rTMS 已被 FDA 批準(zhǔn)用于抑郁癥的單藥治療。目前世界上已有超過 3000 個機(jī)構(gòu)在使用 TMS 刺激器用于科研，診斷和治療。 

目前根據(jù)已查的文獻(xiàn) TMS 與 EEG 之間影響關(guān)系分為幾類： 

1、影響誘發(fā)電位（SEP 與 VEP） 

2、影響事件相關(guān)電位（常見的為聽覺或者視覺的 P300、ERN、CNV、N2 等特征波形） 

3、影響 EEG 的能量值或者功率譜等（alpha 居多、部分為 gamma、beta 等） 影響的值與刺激的范式有關(guān)，具體可以參閱文獻(xiàn) A Review of Combined TMS-EEG Studies to Characterize Lasting Effects of Repetitive TMS and Assess Their Usefulness in Cognitive and Clinical Neuroscience 

通過可查閱的文獻(xiàn)，現(xiàn)在 TMS-EEG 同步采集主要應(yīng)用于情緒、康復(fù)、疲勞、 麻醉藥物、認(rèn)知研究、軀體感覺皮層、毒品、成癮性等眾多研究領(lǐng)域中。

4. 經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合腦電圖（TMS-EEG）技術(shù)應(yīng)用前景

目前經(jīng)顱磁刺激（TMS）與腦電（EEG）采集系統(tǒng)結(jié)合進(jìn)行 TMS 誘發(fā)電位分析是一種有效地揭示腦功能的方法。TMS 誘發(fā)電位分析目前使用的主要方法有：直接波形分析、頻譜分析、全局平均場幅度方法（GMFA）、最小范數(shù)估計（MNE）等。TMS 誘發(fā)電位的研究正處于蓬勃發(fā)展階段，現(xiàn)階段主要應(yīng)用在分析 TMS 對大腦的影響、探索大腦功能、研究神經(jīng)連接以及分析神經(jīng)類藥物的作用等方面，目前已經(jīng)在一些領(lǐng)域獲得了很多的科研成果，對于揭示大腦認(rèn)知，干涉大腦神經(jīng)活動具有很深遠(yuǎn)的意義。另外使用 TMS 引起的局部大腦區(qū)域短暫、 虛擬損傷還可以給認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)研究提供補(bǔ)充手段，EEG 高時間分辨率可以讓 TMS-EEG 技術(shù)可以用來研究大腦功能聯(lián)通性、注意的機(jī)制、大腦不同頻率的振蕩關(guān)系等問題，在近段時間仍將是最有效最前沿的研究方向。

4.1 TMS 在科學(xué)研究中的應(yīng)用

（1）皮質(zhì)功能區(qū)定位研究 

（2）視覺研究 

（3）感覺與運(yùn)動研究 

（4）皮質(zhì)生理功能研究 

（5）大腦神經(jīng)可塑性研究 

（6）神經(jīng)系統(tǒng)疾病中皮質(zhì)興奮性的改變 

（7）認(rèn)知和心理學(xué)研究 

（8）情緒調(diào)控 

（9）更多應(yīng)用的檢索

4.2 TMS 臨床檢查與評估中的應(yīng)用

（1）運(yùn)動閾值 MT 

（2）運(yùn)動誘發(fā)電位 MEP 

（3）中樞運(yùn)動傳導(dǎo)時間 CMCT 

（4）成對經(jīng)顱磁刺激 ppTMS 

（5）中樞靜息期 SP 

（6）皮質(zhì)的聯(lián)系和傳導(dǎo) 

（7）TMS 的聯(lián)合應(yīng)用

4.3 TMS 臨床應(yīng)用的學(xué)科

（1）神經(jīng)科：TMS 可用于診斷和治療的疾病包括：癲癇病、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化癥、肌張力障礙性疾病、運(yùn)動神經(jīng)元疾病、多發(fā)性硬化、亨廷頓舞蹈癥、吉蘭-巴雷綜合癥、偏頭痛等。 

（2）精神科：常用于治療藥物難治性抑郁癥、狂躁癥、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、精神分裂癥、小兒多動癥、孤獨癥、幻聽、耳鳴、睡眠障礙等。 

（3）康復(fù)科：常用于診斷、治療腦卒中、脊髓損傷、肌纖維痛、外周神經(jīng)損傷、 運(yùn)動功能障礙等疾病。 

（4）其他科室：呼吸內(nèi)科用于刺激膈肌運(yùn)動、輔助呼吸；婦產(chǎn)科用于產(chǎn)后抑郁癥、產(chǎn)后尿潴留、尿失禁；小兒科用于檢測神經(jīng)發(fā)育、治療小兒腦癱和其他神經(jīng)精神性疾??；另外還可以治療成癮性疾病，如吸毒、抽煙、酗酒、上網(wǎng)成癮等。

應(yīng)用研究領(lǐng)域

• 認(rèn)知心理學(xué) 
• 神經(jīng)科學(xué) 

其他無創(chuàng)功能定位技術(shù)，如 fMRI 是觀察在給受試者特定任務(wù)時大腦區(qū)域的激活情況，但無任何證據(jù)可以證明激活區(qū)域確實用于該任務(wù)，只能說明該區(qū)域與任務(wù)具有相關(guān)性。而采用 TMS 刺激抑制相關(guān)區(qū)域的電位活動，受試者在執(zhí)行任務(wù)時表現(xiàn)變差，就是說明該區(qū)域用于執(zhí)行該任務(wù)的有力的證據(jù)。例如要求受試者記憶并重復(fù)一串?dāng)?shù)字，fMRI 的顯示激活前額區(qū)（PFC），表明該區(qū)與短時記憶有關(guān)。如果通過 TMS 刺激 PFC，受試者的數(shù)字以及能力降低，就可以證明 PFC 是用于短時記憶的，因為抑制受試者 PFC 電活動導(dǎo)致短時記憶的能力降低。 

臨床

TMS 和 rTMS 也可用于診斷和治療，TMS-EEG 可為治療和診斷提供更為準(zhǔn)確的治療方案和位置。 

診斷

臨床診斷主要為測定特定大腦回路的活動和功能，目前被廣泛接受的是測定 初級運(yùn)動皮層與肌肉（如 MEP 波幅，MEP 潛伏期，）中樞運(yùn)動傳導(dǎo)時間等。rTMS （theta-burst 刺激，成對相關(guān)刺激）也可用于大腦重塑型的測定。TMS-EEG 研究治療過程中位置、節(jié)律波和潛伏期等變化規(guī)律，對疾病康復(fù)和治療有指導(dǎo)作用， 并具有重要的科研價值。 

• 中風(fēng) 
• 脊柱損傷
• 多發(fā)性硬化癥
• 運(yùn)動神經(jīng)元疾病
• 大腦重塑性異常等

治療

大量研究表明 TMS 和 rTMS 可治療多種神經(jīng)和精神疾病。目前被廣泛接受的疾病治療為抑郁癥，TMS 已被歐洲，加拿大，澳大利亞和美國等多個國家批準(zhǔn)可用于臨床抑郁癥的治療。TMS-EEG 研究治療過程中位置、節(jié)律波和潛伏期等變化規(guī)律，對疾病康復(fù)和治療有指導(dǎo)作用，并具有重要的科研價值。TMS-EEG 可用于以下疾病的治療和研究：

神經(jīng)疾病 ：弱視 、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、慢性疼痛、語言障礙、肌張力障礙、癲癇 、纖維肌痛、偏側(cè)空間忽視 、偏頭痛 、帕金森病、中風(fēng) 、失語 、耳鳴以及自閉癥等 

精神疾病 ：抑郁癥、強(qiáng)迫癥、幻肢、 狂躁、幻聽以及精神分裂癥等 

安全性

根據(jù)安全指導(dǎo)說明進(jìn)行操作，TMS 刺激是非常安全的。誘發(fā)發(fā)作（在安全指導(dǎo)出現(xiàn)之前有 8 例，1998 年后至今共 7 例）- 而具權(quán)威機(jī)構(gòu)報道至少 6620 個人使用過 TMS，發(fā)作率只有 0.1%。如果有短暫性頭痛和聽力變化（可復(fù)用一些溫和的藥物，或佩戴耳機(jī)），使用特殊的 TMS-EEG 能夠研究治療過程中位置、節(jié)律波和潛伏期等變化規(guī)律，對疾病康復(fù)和治療有指導(dǎo)作用，并具有重要的科研價值，且未收到任何正確操作下的不良報告。

禁忌

由于 TMS 是高強(qiáng)度磁場誘發(fā)腦電活動的變化，特殊的人群不適合做此治療或?qū)嶒灒?/span>

• 癲癇病史
• 顱內(nèi)壓增高
• 腦部病變（血管，創(chuàng)傷，腫瘤）
• 頭部（包括嘴巴里）有金屬物質(zhì) 
• 電子設(shè)備（心臟起搏器，植入治療泵，DBS，植入人工耳蝸）
• 懷孕 
• 服用降低驚厥閾值的藥物

經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合腦電圖（TMS-EEG）技術(shù)同步采集要求 

為提高信號記錄的質(zhì)量，腦電通常選用 64 導(dǎo)聯(lián)及以上的腦電圖設(shè)備進(jìn)行采集，電極為特制的磁兼容電極，可減少 TMS 相關(guān)偽跡信號。磁刺激可能誘發(fā)眼肌、面部肌肉抽動，給信號記錄帶來干擾，為降低此項干擾，通常選擇鄰近中線頭皮區(qū)域為刺激部位。此外，為避免聽覺誘發(fā)的腦電干擾，記錄時可予以患者佩戴耳塞或通過耳機(jī)播放白噪聲屏蔽聽覺刺激。為進(jìn)一步規(guī)范刺激參數(shù)，提高刺激的精度和可重復(fù)性，建議最好能配備導(dǎo)航系統(tǒng)，一方面可提高刺激部位的準(zhǔn)確性， 另一方面可通過導(dǎo)航系統(tǒng)明確頭皮至皮層的相對距離，有助于評估計算 TMS 在皮層區(qū)域誘發(fā)的真實電場強(qiáng)度。另外 TMS-EEG 同步采集的需要放大器具有特殊設(shè)計，避免強(qiáng)磁場下對設(shè)備的干擾，對 EEG 圖形的干擾。