經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合腦電圖（TMS-EEG）技術(shù)介紹（下）

5. 經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合腦電圖（TMS-EEG）同步的難點(diǎn) 

1.電極易產(chǎn)生感應(yīng)電流 

常規(guī)電極一般為圓環(huán)形在 TMS 強(qiáng)磁場(chǎng)下因?yàn)殡姶鸥袘?yīng)現(xiàn)象易在電極中產(chǎn)生感應(yīng)電流，容易造成灼傷頭皮，另外因?yàn)榇艌?chǎng)強(qiáng)度比較大，與電極連接的放大器也容易損壞腦電放大器。

圖 1 常規(guī)電極和 TMS 同步電極 

解決方案：采用同步 TMS 采集的專(zhuān)用電極 

1.TMS 兼容的電極具有輕薄特點(diǎn)，厚度小于4毫米，不會(huì)因?yàn)殡姌O高度過(guò)高影響 TMS 刺激效果。 

2.電極采用特殊的設(shè)計(jì)，使得在強(qiáng)磁場(chǎng)下不會(huì)產(chǎn)生感應(yīng)電流導(dǎo)致放大器飽和情況；該解決方案允許經(jīng)顱磁刺激線(xiàn)圈放置非常接近頭皮和抒發(fā)與低強(qiáng)度刺激誘發(fā)反應(yīng)。 

2.EEG 偽影 

TMS 刺激帶來(lái)的 EEG 偽影，造成 EEG 信息的缺失，如果要分析刺激中的狀態(tài)就沒(méi)辦法進(jìn)行分析。BrainProducts 同步配套的分析軟件 Analyzer 分析軟件強(qiáng)大，利用軟件可糾正因?yàn)?TMS 同步采集造成的偽影。 

圖 2 修正前后圖形對(duì)比 

6. 經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合腦電圖（TMS-EEG）結(jié)合方案 

TMS 與 EEG 結(jié)合使用可以在進(jìn)行 TMS 刺激時(shí)采集受試者的 EEG 信號(hào)，研究 TMS 對(duì)大腦的影響。這一直是學(xué)者希望進(jìn)行的研究課題，但是過(guò)去由于技術(shù)的限制，如 TMS 強(qiáng)大磁場(chǎng)對(duì) EEG 信號(hào)的干擾，偽差去除的濾波技術(shù)等，很久以 來(lái)無(wú)法實(shí)現(xiàn)。現(xiàn)在德國(guó) BP 公司與英智科技公司聯(lián)合，研制出了 TMS 與 EEG 結(jié)合的方案。 

圖 3 EEG&TMS 結(jié)合使用 

為什么結(jié)合 EEG & rTMS ? 

• EEG 和 TMS 結(jié)合可提供更有意義的應(yīng)用：
• 大腦皮層連接評(píng)估：EEG 可以記錄到 TMS 刺激在大腦皮層的誘發(fā)電位，以評(píng)估皮層的反應(yīng)和連接； 
• 交互：研究在一個(gè)認(rèn)知任務(wù)中 TMS 在何處，什么時(shí)候以及如何影響功能網(wǎng)絡(luò)； 
• 定位：影響大腦活動(dòng)以了解皮層節(jié)律與知覺(jué)，認(rèn)知或運(yùn)動(dòng)過(guò)程之間的關(guān)系；
• TMS 的高能量特性和 EEG 的高分辨率特性 -> 技術(shù)挑戰(zhàn) 

技術(shù)挑戰(zhàn)與解決方法 

   將 TMS 與 EEG 結(jié)合進(jìn)行研究是一個(gè)技術(shù)上的挑戰(zhàn)，因?yàn)?:

• ⑴. TMS 線(xiàn)圈在進(jìn)行刺激時(shí)誘發(fā)出很強(qiáng)的電磁場(chǎng)，會(huì)長(zhǎng)時(shí)間使放大器處于飽和狀態(tài)，而影響 EEG 信號(hào)的采集；
• ⑵. TMS 脈沖對(duì) EEG 信號(hào)將持續(xù)數(shù)百毫秒；
• ⑶. 在 EEG 導(dǎo)連線(xiàn)上 誘導(dǎo)出市電噪聲（50 或 60Hz）；
• ⑷. 刺激結(jié)束后的 TMS 線(xiàn)圈充電會(huì)對(duì) EEG 造成干擾。 

放大器飽和

TMS 刺激時(shí)的強(qiáng)大磁場(chǎng)可長(zhǎng)時(shí)間的使 EEG 放大器處于飽和狀態(tài)，無(wú)法進(jìn)行腦電信號(hào)的采集，直到最近幾年避免這種現(xiàn)象的唯一方式是屏蔽放大器。例如屏蔽 Bp 公司的 BrainAmps 放大器，如果 TTL 脈沖的正向波輸入到 pin23，pin24 接地（pin1），則在脈沖持續(xù)時(shí)間內(nèi)，放大器的輸入為零，從而造成在此時(shí)間按 內(nèi)的 EEG 信號(hào)的損失，如圖所示： 

圖 4 屏蔽下的放大器信號(hào)及其造成的 EEG 信號(hào)的損失 

解決方案： 

BP 公司的放大器在 TMS 刺激的條件下進(jìn)行 EEG 采集，無(wú)需任何屏蔽設(shè)備， 其獨(dú)有的 BrainAmp MR 放大器可以在任何強(qiáng)度的磁場(chǎng)條件下進(jìn)行使用，其寬大的動(dòng)態(tài)范圍可以在 TMS 強(qiáng)磁場(chǎng)存在的條件下持續(xù)記錄 EEG 信號(hào)，如圖所示： 

圖 5 BP 公司的放大器可進(jìn)行連續(xù)的 EEG 信號(hào)采集 

TMS 誘導(dǎo)的偽差

TMS 刺激誘發(fā)的強(qiáng)大磁場(chǎng)導(dǎo)致電極和電極導(dǎo)連線(xiàn)中產(chǎn)生電流（渦流），該磁場(chǎng)衰減時(shí)間的長(zhǎng)短與電極和頭皮之間的阻抗有很大的關(guān)系。如果阻抗值小于 5KOhm，偽差持續(xù)的時(shí)間為 5ms，阻抗值超過(guò) 5Kohm，偽差持續(xù)的時(shí)間將超過(guò) 20ms。 

解決方案一：放大器 

BP 公司的 BrainAmpDC 和 BrainAmp MR Plus 放大器的靈敏度和范圍可調(diào)， 以縮短偽差的持續(xù)時(shí)間，TMS 與 EEG 結(jié)合使用推薦設(shè)置：

• A/D 分辨率：0.1 或 0.5 uV（根據(jù)刺激強(qiáng)度設(shè)置）；
• 采樣率：5000Hz/Ch 
• 硬件帶寬：DC 至 1000Hz 

由于 TMS 脈沖包括高頻成分，采用低采樣率或較窄的濾波會(huì)增加偽差的持續(xù)時(shí)間。 

解決方案二：輕薄的電極帽 

BP 公司 TMS 專(zhuān)用電極帽，厚度只有 4mm，TMS 線(xiàn)圈可盡量的接近受試者頭顱，即使較低刺激強(qiáng)度亦可誘發(fā)受試者出現(xiàn)反應(yīng)。 

圖 7 BP 的 EasyCap 

解決方法三：相位同步 

通過(guò) TTL 脈沖信號(hào)與 TMS 刺激器實(shí)現(xiàn)同步，以便信號(hào)采集后的偽差去除， 例如在 TMS 刺激時(shí)記錄 5Hz 的正弦波，可以在采集到的數(shù)據(jù)中清楚地顯示 TMS 脈沖偽差，如圖所示：

圖7 EEG 信號(hào)混合 TMS 同步偽差信號(hào) 

圖8 偽差去除后的正弦信號(hào) 

圖 9 偽差去除后的正弦信號(hào)（局部放大圖） 

EEG 導(dǎo)線(xiàn)的干擾信號(hào) 

TMS 線(xiàn)圈發(fā)出刺激的同時(shí)會(huì)在 EEG 導(dǎo)連線(xiàn)上誘導(dǎo)出市電的干擾信號(hào)（50 或 60Hz），影響 EEG 信號(hào)的瀏覽。采用陷波方式濾除干擾會(huì)產(chǎn)生更長(zhǎng)時(shí)間的偽差信號(hào)。

圖 10 有市電干擾的 EEG 

圖 11 通過(guò)陷波濾波后的 EEG 

解決方案一： 英智科技研發(fā)生產(chǎn)的 MU 主機(jī)不會(huì)對(duì) EEG 產(chǎn)生市電干擾。因?yàn)橹鳈C(jī)采用了全金屬的材料對(duì)內(nèi)部部件進(jìn)行屏蔽，而且內(nèi)部的設(shè)計(jì)對(duì)噪聲進(jìn)行了濾除。 

圖 12 YINGCHI MU 系列主機(jī) 

解決方式二： 按照特定的方式擺放電極帽上 EEG 導(dǎo)線(xiàn)的位置，可以在 TMS 刺激時(shí)記錄到干凈的EEG 信號(hào)。根據(jù)電磁感應(yīng)定律，導(dǎo)連線(xiàn)與磁場(chǎng)方向平行時(shí)，導(dǎo)線(xiàn)中的感應(yīng)電流最小。EasyCap 電極帽的電極線(xiàn)可 360 度旋轉(zhuǎn)，無(wú)論刺激部位在何處，導(dǎo)連線(xiàn)均可擺放在最佳的位置。 

充電偽差

大部分商用 TMS 刺激器在充電時(shí)會(huì)對(duì) EEG 數(shù)據(jù)造成干擾。D.Veniero 等人報(bào)道刺激強(qiáng)度的增加會(huì)延長(zhǎng)充電偽差的影響時(shí)間。而該偽差的形狀與生理信號(hào)非常相似，會(huì)讓研究人員誤認(rèn)為是 TEP。見(jiàn)下圖： 

圖 14 Veniero et al. / Clinical Neurophysiology 

解決方案： 

MU 系列主機(jī)不會(huì)誘發(fā)產(chǎn)生充電偽差。因?yàn)樵诔潆娀芈分械母哳l噪聲波幅很低，而且在線(xiàn)圈的輸出端有一個(gè)額外的高頻率波器。 

EEG 與 TMS 結(jié)合是非常有意義的，它為研究人類(lèi)大腦功能提供了新的領(lǐng)域。 英智科技公司與 Brain Product 公司合作研究，解決了長(zhǎng)久依賴(lài) EEG 與 TMS 結(jié)合 存在的技術(shù)問(wèn)題，為認(rèn)知神經(jīng)學(xué)家，臨床醫(yī)生提供了完美的解決方案。 

7. 與 TMS 結(jié)合的 EEG 設(shè)備 

放大器：BrainAmp DC 或 BrainAmp MR plus 

電極帽：EasyCap TMS 

同步：同步盒 

1.BP 腦電與 TMS 結(jié)合 

TMS-EEG 的聯(lián)合應(yīng)用是一種研究神經(jīng)電生理的新型技術(shù)手段，該技術(shù)利用 EEG 在時(shí)間分辨率上的優(yōu)勢(shì)，使得研究人員可以追蹤到 TMS 誘發(fā)的神經(jīng)元電位瞬態(tài)變化。該技術(shù)可記錄到 TMS 誘發(fā)的皮質(zhì)電位和從刺激部位向遠(yuǎn)處擴(kuò)散的電位， 便于觀察 TMS 刺激的短期與長(zhǎng)期效果。但是如何保證磁刺激與腦電記錄完美同步，又保證腦電記錄不受干擾，這需要特殊的設(shè)備使得兩種技術(shù)可以完美結(jié)合。 

圖 14 BP 腦電與 TMS 結(jié)合 

同步采集盒

時(shí)鐘和 TMS 的時(shí)鐘同步起來(lái)，保持腦電和刺激儀的極性相同，保證刺激和腦電數(shù)據(jù)完全同步。 

BrainAmp DC/MR PLUS 放大器 

TMS 刺激引起能在放大器上產(chǎn)生長(zhǎng)時(shí)間的高能電磁場(chǎng)，如果放大器沒(méi)有及時(shí)達(dá) 到飽和點(diǎn)，TMS 脈沖能引起持續(xù)數(shù)百毫秒的干擾。BrainAmp DC/MR PLUS 放大 器是特別適合于 EEG 和 rTMS 的聯(lián)合應(yīng)用解決方案，放大器帶寬可以由軟件來(lái)控制操作范圍，所以 BrainAmp DC/ MR PLUS 能在高能電磁場(chǎng)里面工作。這種設(shè)計(jì)能保證放大器在磁刺激時(shí)候也能記錄神經(jīng)生理數(shù)據(jù)，而不需停止記錄，從而保證沒(méi)有任何數(shù)據(jù)丟失。

Brain Products 電極帽 

Easycap 電極帽專(zhuān)門(mén)為腦電和磁刺激聯(lián)合使用設(shè)計(jì)，電極夾直徑小于 4mm，能保證線(xiàn)圈盡量貼近頭皮，保證使用刺激能量最?。浑姌O能旋轉(zhuǎn)，可以在刺激前整理電極連線(xiàn)，保證刺激干擾最小

應(yīng)用方向 

① 經(jīng)顱磁刺激（TMS）與腦電（EEG）采集系統(tǒng)結(jié)合進(jìn)行 TMS 誘發(fā)電位分析是一種有效地揭示腦功能的方法。TMS 誘發(fā)電位分析目前使用的主要方法有： 直接波形分析、頻譜分析、全局平均場(chǎng)幅度方法（GMFA）、最小范數(shù)估計(jì)（MNE） 等。TMS 誘發(fā)電位的研究正處于蓬勃發(fā)展階段，現(xiàn)階段主要應(yīng)用在分析 TMS 對(duì) 大腦的影響、探索大腦功能、研究神經(jīng)連接以及分析神經(jīng)類(lèi)藥物的作用等方面。 

② TMS 引起的局部大腦區(qū)域短暫、虛擬損傷可以給認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)研究提供補(bǔ) 充手段，EEG 高時(shí)間分辨率可以讓 TMS-EEG 技術(shù)可以用來(lái)研究大腦功能聯(lián)通性、 注意的機(jī)制、大腦不同頻率的振蕩關(guān)系等問(wèn)題。 

③ 大腦皮層連接評(píng)估：EEG 可以記錄到 TMS 刺激在大腦皮層的誘發(fā)電位，以 評(píng)估皮層的反應(yīng)和連接； 

④ 交互：研究在一個(gè)認(rèn)知任務(wù)中 TMS 在何處，什么時(shí)候以及如何影響功能網(wǎng) 絡(luò)；

⑤ 定位：影響大腦活動(dòng)以了解皮層節(jié)律與知覺(jué)，認(rèn)知或運(yùn)動(dòng)過(guò)程之間的關(guān)系； 

⑥ TMS 的高能量特性和 EEG 的高分辨率特性 -> 技術(shù)挑戰(zhàn) 

2.CGX 腦電與 TMS 結(jié)合 

Yingchi 無(wú)線(xiàn)干電極腦電由于準(zhǔn)備快速的優(yōu)勢(shì)，完美解決了傳統(tǒng)采用濕電極 在 TMS 刺激后需要浪費(fèi)很多時(shí)間準(zhǔn)備二次采集腦電信號(hào)的問(wèn)題，為 TMS-EEG 聯(lián)合使用提供全面可靠的腦電數(shù)據(jù) 

研究實(shí)例： 

1）TMS-EEG 技術(shù)在抑郁癥治療中的應(yīng)用 

圖 15 A 重度抑郁癥患者接受 6 周 rTMS 治療后的改善者（左）和無(wú)改善者（右）在 1 周 rTMS 治療后測(cè)量的 theta cordance 改變量。B 表示改善者和無(wú)改善著的 t 檢驗(yàn)差值的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。 

rTMS 治療一周后的中央皮層的定量腦電圖 Theta cordance 改變量可以預(yù)測(cè) 重度抑郁癥患者接受 6 周 rTMS 治療的效果。1 

2）TMS-EEG 技術(shù)在腦網(wǎng)絡(luò)連接研究中的應(yīng)用 

圖16

每種 rTMS 條件（即偽刺激，左 TPJ，左 AG，右 AG，左 IPS，右 IPS）下， TMS 刺激之前（1 分鐘，前 TMS）和之后（1 分鐘，后 TMS）的四種典型的的 靜息腦電圖微狀態(tài)的地形圖。使用 rTMS 抑制頂葉背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)（DAN）和默認(rèn) 模式網(wǎng)絡(luò)（DMN）關(guān)鍵部位，可觀察到微狀態(tài) C 的明顯變化，而其他三種地形 圖則不受影響，提供了 TMS 刺激造成微狀態(tài)改變的因果證據(jù)。由于微狀態(tài) C 與 屬于扣帶回網(wǎng)絡(luò)（CON）的區(qū)域的活動(dòng)有關(guān)，該結(jié)果在某種程度支持靜息狀態(tài) 下 CON 和 DAN 和和 DMN 網(wǎng)絡(luò)之間關(guān)聯(lián)的理論。表明 rTMS 對(duì)某一腦區(qū)的選擇 性抑制可以重組整個(gè)腦區(qū)的活動(dòng)，揭示不同大腦網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)之間的因果關(guān)系。2

參考文獻(xiàn)：

1 Aimee M Hunter, et al. Change in Quantitative EEG Theta Cordance as a Potential Predictor of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation Clinical Outcome in Major Depressive Disorder[J]. Clin EEG Neurosci, 2018, 49(5):306-315. IF=1.842 

2 Pierpaolo Croce, et al. Offline stimulation of human parietal cortex differently affects resting EEG microstates[J]. Sci Rep, 2018, 8(1):1287. IF=4.370